11月7日，四川大学华西医院生物治疗全国重点实验室邵振华-颜微研究团队，联合山东大学孙金鹏-于晓教授团队，在Nature杂志发表了最新研究论文“Ligand recognition and G protein coupling of trace amine receptor TAAR1”。四川大学华西医院为本课题第一完成单位和第一通讯单位；四川大学华西医院博士后徐政、申思远，及博士生于靖靖、吴超、赵畅为本文的共同第一作者(共7人)；邵振华研究员和颜微研究员为本论文共同通讯作者。另外，生物治疗全国重点实验室魏于全院士和杨胜勇教授为本研究提供了重要帮助。

　　该研究首次对临床重要精神疾病药物靶标TAAR1的药理学和分子机制进行了表征；发现了TAAR1受体中药物识别口袋的可塑性；并基于新机制，筛选获得靶向TAAR1的新配体，为靶向TAAR1的药物开发提供了非常重要的理论基础。

　　神经递质-受体信号调节网络是机体维持稳态的关键机制，多巴胺、去甲肾上腺素和血清素等神经递质参与调控认知、情感与意识等生理过程，其信号网络的功能异常与精神神经性疾病的发生发展密切相关。如2000年诺贝尔医学奖获得者Arvid Carlsson教授发现多巴胺的水平异常与帕金森病发生发展有关；血清素与抑郁症和注意力缺陷等疾病有关。以精神分裂症和抑郁症为代表的精神类重大慢病已成为我国公共卫生领域的重大挑战。当前药物并不能满足临床需求，当前一些神经类活性物质，比如氯胺酮(ketamine)，再次受到了基础研究和临床研究的关注。针对精神分裂症等疾病，发现靶向关键靶标“magic pill”药物是当今研究的难点。

　　二十世纪末期，有一类内源性痕量胺(endogenous trace amines, ETAs)被发现，比如β-苯乙胺(β-PEA)和3-碘甲状腺素(T1AM)，在化学结构上具有与多巴胺等神经递质相似的氨基基团，并广泛分布于机体的大脑和外周神经组织中，参与调控神经与代谢等生理功能。直到2001年，痕量胺相关受体(Trace amine-associated receptors，TAARs)被鉴定出来能够识别一类ETAs,更重要的是，这类受体能够被安非他命(AMPH)类神经活性物质激活，调控中枢神经系统多巴胺和血清素神经环路。近年来，TAAR1已成为治疗精神类疾病潜在靶点(图1a)，与靶向多巴胺受体DRD2的抗精神病药物不同，靶向TAAR1的新型抗精神病药物对精神分裂症的阳性和阴性症状均表现出积极作用。处于临床三期试验的TAAR1激动剂SEP-363856(Ulotaront)曾于2019年被美国FDA认定为突破性疗法。因此，理解多种类型配体与TAAR1识别的药理机制和信号转导机制为设计新型靶向药物提供新的思路。

图1.TAAR1的药理学和分子机制a, TAAR1响应不同配体激活介导下游G蛋白信号示意图。b,TAAR1多样性配体结构。c,多样性生物胺激活人源TAAR1(hTAAR1)和鼠源TAAR1(mTAAR1)的G蛋白信号。d, TAAR1的配体识别口袋具有可塑性。e, SEP-363856激活hTAAR1和5-HT1AR的分子机制。

　　为了研究TAAR1与配体的药理学机制，研究团队探索了一系列内源性生物胺、临床药物等激活TARR1的多种G蛋白信号途径(图1b,c)。基于药物分子的构效关系，筛选了一系列相关化合物配体库，发现了儿茶酚胺类药物Fenoldopam和A77363(两者均是多巴胺受体的激动剂)能够激活hTAAR1(图1b)。不难发现，该类化合物分子具有与β-苯乙胺(β-PEA)相似的核心药效基团。

　　进一步如图1d所示，研究团队发现内源性生物胺和安非他命结合在受体的核心口袋(1和2)，此外，临床药物RO-6889450又占据了受体中新型隐式位点-3，儿茶酚胺类药物Fenoldopam占据了受体中新型隐式位点4，该发现阐明了TAAR1的口袋可塑性，解释了多样性配体识别的药理学机制。

　　抗精神分裂症的经典药物大多数作用于多巴胺受体，而SEP-363856作为非多巴胺受体的新一代抗精神病临床药物，在药物研发历史上具有重要的里程碑意义。研究表明SEP-363856作为TAAR1的完全激动剂和5-HT1AR的部分激动剂，该研究探索了SEP-363856对TAAR1与5-HT1AR双靶点的作用机制，揭示了两类受体中的通用识别基序；进而发现了TAAR1中的F186位点对SEP-363856的识别和受体激活起关键作用(图1e)，相对应，5-HT1AR中的K191对SEP-363856的识别并未有影响。

　　综上所述，该研究多维度揭示了TAAR1受体的药理学机制，对未来精神分裂症、抑郁症等重大慢病的创新药物研发具有指导意义。